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淋巴瘤简介
淋巴瘤简介淋巴瘤是一组复杂的造血系统肿瘤。从病理上可以分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)两大类。淋巴瘤在我国最常见的肿瘤类型中排第8位,发病率约为6.68/10万,且发病率呈逐年上升趋势。不同病理亚型的淋巴瘤在发病机制、临床表现、治疗方式和预后上均有较大差别。【病理分类】目前淋巴瘤的病理分类标准为WHO于2008年制定的淋巴瘤分类,遵循MICM原则,即通过形态学(morphology)、免疫组化(immunohistochemistry)、FISH检测技术(cytogenetic)和基因重排检测技术(molecular)形成综合诊断。需注意的是,病灶的原发部位和临床表现对于淋巴瘤的病理分型(如原发皮肤间变大细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(腿型))至关重要,因此临床医生在送检标本时应尽可能提供详细的病史资料。另外,淋巴瘤的病理诊断需要充足的病理标本,因此留取标本应尽量选择切除或切取活检,而尽量不做细针穿刺活检。对于HL,2008年WHO分类将其分为结节性淋巴细胞为主型HL和经典型HL,后者又分为结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞衰减型和富于淋巴细胞型。而NHL的分类比较复杂,对于某些亚型目前仍有一定分歧。按细胞来源分为B细胞NHL和T/NK细胞NHL两大类。具体分类见表1。表1 2008年WHO淋巴瘤分类(第4版)一、前驱肿瘤1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。2、谱系未定的急性白血病急性未分化白血病混合表型急性白血病,有/无重现性遗传学异常1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,非特殊类型2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22)(q34;q11.2);B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴-B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23;p13.3);(E2A-PBX1;TCF3/PBX1)3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤三、成熟B细胞淋巴瘤1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤2、B-前淋巴细胞性白血病3、脾边缘带淋巴瘤4、毛细胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病,不能分类6、淋巴浆细胞淋巴瘤7、重链病8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤11、滤泡性淋巴瘤胃肠道滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤“原位”滤泡性淋巴瘤12、结内边缘带B细胞淋巴瘤13、套细胞淋巴瘤14、弥漫大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特殊类型T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤脓胸相关淋巴瘤慢性骨髓炎相关淋巴瘤植入物相关淋巴瘤原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤淋巴瘤样肉芽肿原发纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤原发皮肤大B细胞淋巴瘤,腿型浆母细胞性淋巴瘤原发渗漏性淋巴瘤ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤15、伯基特淋巴瘤16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤四、成熟T/NK细胞淋巴瘤1、T前淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4、侵袭性NK细胞白血病5、成人T细胞白血病/淋巴瘤6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患(儿童)7、结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型8、肠病相关T细胞淋巴瘤9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、蕈样霉菌病12、赛塞里综合征13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤17、外周T细胞淋巴瘤,非特殊类型18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤五、霍奇金淋巴瘤1、结节性淋巴细胞为主淋巴瘤2、经典霍奇金淋巴瘤结节硬化型淋巴丰富型混合细胞型淋巴细胞消减型【临床表现】1、淋巴结肿大。不明原因的淋巴结肿大是淋巴瘤最常见、最典型的临床表现。HL多侵犯浅表淋巴结,且受累多为连续性。而NHL的受累淋巴结多为跳跃性。2、结外器官或组织受侵表现。NHL的结外侵犯比例达20-50%,常见的结外侵犯部位包括胃肠道、鼻腔、皮肤等。当结外器官侵犯时可有胃肠道出血、穿孔,鼻塞、鼻衄,皮疹等表现。3、全身症状。淋巴瘤患者可表现为不明原因发热、消瘦、盗汗(统称B组症状)等全身症状,以及因肿瘤导致的贫血、恶液质等。【治疗前检查和分期】淋巴瘤的主要分期检查包括:(1)血常规、生化、凝血功能等常规检查;(2)全身CT或MR影像学检查明确病变范围,近年来PET-CT在指导淋巴瘤治疗和预后中起到越来越重要的作用,因此有条件的患者应尽量行PET-CT检查;(3)骨髓穿刺和活检明确有无骨髓侵犯;(4)某些特殊原发部位(如鼻咽、胃肠道)的淋巴瘤需行内镜检查;(4)肝炎筛查:淋巴瘤患者乙型肝炎感染率较高,且治疗中存在病毒激活风险,应当完善筛查并采取相应预防措施;(5)特殊病原学筛查:某些淋巴瘤的发病与病原感染密切相关,如MALT淋巴瘤(幽门螺杆菌)、NK/T细胞淋巴瘤(EB病毒)等。目前Ann Arbor分期系统是HL和NHL通用的分期系统,见表2。需注意的是,该分期系统并不适用于某些特殊类型的淋巴瘤,包括慢性淋巴细胞白血病、原发皮肤T细胞淋巴瘤、原发胃淋巴瘤及中枢神经系统淋巴瘤。以上亚型均有各自独立的分期系统。表2. 淋巴瘤的Ann Arbor分期系统I 侵犯单个淋巴结区域(I)或单个结外部位(IE)II 侵犯2个或2个以上淋巴结区域,但均在隔肌的同侧(II),可伴有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE)III 隔肌上下淋巴结区域均有侵犯(III),可伴有局限性结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或两者均侵犯(IIIES)。IV 在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外,一个或多个结外器官或组织受广泛侵犯,伴有或不伴有淋巴结肿大等。各期患者按有无B症状分为A、B两类。B症状包括:6个月内不明原因的体重下降>10%;原因不明的发热(38℃以上);盗汗。X:大瘤块大于纵隔宽度约1/3者,淋巴结融合包块的最大直径>250px者。【治疗】1、化疗对于大多数淋巴瘤,化疗仍然是主要治疗手段。化疗方案和周期数因病理类型、分期和危险因素多少而异。对于HL,ABVD仍然是首选一线化疗方案,对于IPS评分较高的晚期患者也可首选提高剂量的BEACOPP方案,复发/难治者可选择DHAP、ESHAP、GVD、ICE等挽救方案。弥漫大B细胞淋巴瘤的首选化疗方案仍然是CHOP,加入CD20单克隆抗体(美罗华)可进一步提高总生存。对于年轻患者也可选用R-ACVBP方案,老年患者可选择R-miniCHOP方案。对于复发/难治性弥漫大B,可选择的挽救化疗方案包括GDP、Gemox、DHAP、ICE等。对于化疗后获得缓解的滤泡性淋巴瘤,美罗华维持治疗能进一步改善无进展生存。对于小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病,一线化疗可选择R-FC方案,年老体弱者可选择美罗华单药,或联合苯丁酸氮芥或苯达莫司汀。而对于伯基特淋巴瘤、“双重打击”淋巴瘤、灰区淋巴瘤、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等高侵袭性B-NHL,初治应选择更强烈的联合化疗方案,包括R-EPOCH、R-CODOX-M/IVAC、R-HyperCVAD等,同时行腰穿鞘注或大剂量MTX预防中枢侵犯。对于大多数T细胞淋巴瘤(如外周T细胞淋巴瘤非特指型、间变大细胞淋巴瘤等),由于病例数较少,缺乏高质量的随机对照研究,目前大多仍首选CHOP作为一线化疗方案。但疗效比B-NHL差,需要进一步探索更合适的化疗方案和新的药物。结外NK/T细胞淋巴瘤对CHOP等传统方案不敏感,应当首选联合门冬酰胺酶的方案,例如SMILE、AspaMetDex、P-Gemox等。对于原发中枢神经系统或睾丸的淋巴瘤,由于常规化疗药物难以透过血脑或血睾屏障,化疗方案应当以大剂量甲氨蝶呤为主,联合大剂量阿糖胞苷或替莫唑胺。近几年来,淋巴瘤的靶向治疗获得了巨大的进步,各种新药物层出不穷,如BTK抑制剂Ibrutinib、PI3K抑制剂Idelalisib等。这些药物进一步改善了淋巴瘤患者的预后,但距离在我国上市尚需时日。2、放射治疗放射治疗在淋巴瘤的综合治疗中有重要地位。虽然大多数淋巴瘤是全身性肿瘤,但放疗对局部病灶的控制仍然能够改善预后。在某些早期淋巴瘤中,放疗是主要治疗手段,包括:早期1-2级滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、粘膜相关组织淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主型HL、结外NK/T细胞淋巴瘤等,这些早期淋巴瘤单纯放疗即可取得良好的远期生存。在某些经初始化疗后获得缓解的淋巴瘤中,放疗可进一步巩固疗效,例如原发纵膈大B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞性淋巴瘤和3级滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、原发睾丸淋巴瘤等。在照射野方面,随着化疗疗效的不断改善,淋巴瘤放疗照射范围有逐渐缩小趋势。例如霍奇金淋巴瘤既往采取斗篷野或倒Y野大范围照射,治疗毒性和放疗远期副作用较高。近年来HL的照射野逐渐缩小至受累野照射乃至受累淋巴结照射。对于弥漫大B细胞淋巴瘤等其他NHL,目前多采用受累野照射。而对于结外NK/T细胞淋巴瘤等化疗效果相对较差,放疗高度敏感的肿瘤,目前仍建议采用扩大野照射以确保疗效。照射剂量因不同淋巴瘤亚型而异。目前NCCN指南对于小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤推荐剂量为24-30 Gy,对于原发皮肤间变大细胞淋巴瘤和早期套细胞淋巴瘤推荐30-36 Gy。对于弥漫大B细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤,在化疗取得完全缓解后推荐照射30-36 Gy,对于部分缓解者则提高至40-50 Gy。对于NK/T细胞淋巴瘤则推荐采用50 Gy以上的剂量。3、造血干细胞移植造血干细胞移植也是淋巴瘤的重要治疗手段之一。对于某些复发/难治性淋巴瘤,在二线化疗获得缓解后,行自体/异体造血干细胞移植可进一步改善预后,包括弥漫大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤等。而对于某些初治的高危淋巴瘤患者,也可在一线治疗缓解后即选择移植巩固,如弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等。4、手术治疗对于淋巴瘤,手术不仅是获得组织标本的重要手段,也是某些特殊淋巴瘤的治疗手段。例如:局限性皮肤淋巴瘤、早期原发消化道淋巴瘤、原发脾脏淋巴瘤、原发睾丸淋巴瘤等。【预后】淋巴瘤的预后与患者年龄、一般情况、病理类型、分期、治疗手段等因素有关。对于非霍奇金淋巴瘤,可以采用国际预后指数(IPI)对患者进行预后分层,IPI包括五项因素,每项积1分:年龄>60岁,ECOG体能评分2-4分,III-IV期、结外病变>1处,LDH升高。0-1分为低危,2-3分为中危,4-5分为高危。随着淋巴瘤分型的逐渐精细化,对各病理亚型也分别提出了独立的预后评分系统,如晚期HL的IPS评分、滤泡淋巴瘤的FLIPI评分,套细胞淋巴瘤的MIPI评分等。在此不予赘述。